Pourquoi une personne ayant un mode de vie sain souffre d’une crise cardiaque? Ou pourquoi quelqu’un qui fume, ne fait pas d’exercice et a une mauvaise alimentation reste en parfaite santé? La réponse à ces questions critiques se trouve à la croisée de la génétique et de l’environnement. Notre laboratoire les aborde en utilisant des approches génétiques humaines modernes et des technologies génomiques à haut débit.
De la génétique et la génomique fonctionnelle à la médecine de précision et au développement de médicaments dans les maladies cardiovasculaires et sanguines
Opportunités
Des opportunités existent pour des individus talentueux et motivés à joindre nos activités de recherche (étudiants, postdocs, boursiers, programmeurs, bioinformaticiens et (bio)statisticiens). Pour plus d’information, SVP communiquer par courriel avec Guillaume.Lettre [at] mhi-humangenetics.org .
Équité, Diversité et Inclusion
Nos valeurs d’équité, de diversité et d’inclusion guident la raison du laboratoire qui est d’améliorer la santé de tous les individus.
Nouvelles
- 2022-01-13. Prof. Guillaume Lettre reçoit une Chaire de Recherche du Canada (sénior) pour étudier la génétique des maladies cardiovasculaires et hématologiques.
- 2021-09-15. Le labo est un récipiendaire du Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium.
- 2020-09-04. Dr Guillaume Lettre parle de la génétique dans le sang.
- 2019-09-10. Dr Guillaume Lettre est élu au Collège de nouveaux chercheurs et créateurs en arts et en science de la Société royale du Canada.
- 2019-06-11. Dr Guillaume Lettre parle de la pertinence du score de risque polygénique qui a servi à prédire le risque de crise cardiaque chez les Canadiens français.
- 2018-10-11. Dr Guillaume Lettre est le lauréat du prix André-Dupont 2018.
- 2017-02-02. Les travaux du Dr Guillaume Lettre et Ken Sin Lo sur la génétique de la taille humaine dans une étude internationale de grande envergure sont maintenant publiés dans Nature.
- 2016-06-29. Publication de 3 articles portant sur l’ExomeChip dans le journal AJHG par le Blood-Cell Consortium mené par le Dr Guillaume Lettre. Félicitations à la candidate au PhD Nathalie Chami, co-auteure principale sur 2 des 3 papiers.
- 2015-05-01. Félicitations à Nathalie Chami et Samuel Lessard qui ont reçu des bourses d’études doctorales du FRQS et des IRSC! Geneviève Galarneau, ancienne étudiante au doctorat du laboratoire Lettre, a également reçu une bourse de formation postdoctorale des IRSC pour poursuivre ses travaux à Mount Sinai (New York).
- 2014-04-28. Dr Guillaume Lettre identifie des mutations génétiques impliquées dans les maladies sanguines humaines.
- 2013-10-11. Un article avec Dr Guillaume Lettre et Samuel Lessard comme co-auteurs fait la couverture de Science.
- 2013-10-04. Lip-sync!
- 2013-07-18. Les trouvailles sur l’anémie falciforme considérées comme une des études les plus excitantes dans Blood.
- 2012-12-12. Dr Guillaume Lettre reçoit un prix Doris Duke Innovations in Clinical Research.
- 2012-01-23. Dr Guillaume Lettre parle de la taille.
- 2010-11-24. Dr Guillaume Lettre reçoit une chaire de recherche du Canada.
- 2010-09-30. L’équipe du Dr Guillaume Lettre publie un article important dans la revue Nature sur la génétique de la taille.
Projets
Génomique des cellules endothéliales
Les cellules endothéliales forment la couche interne des vaisseaux sanguins et jouent un rôle essentiel pour maintenir la santé cardiovasculaire. Ils forment une barrière sélective, répondent à l’inflammation et contrôlent le tonus vasculaire et les facteurs hémostatiques.
Nous avons développé un programme complet pour caractériser les réponses des cellules endothéliales à différents stimuli, y compris les changements transcriptomiques (séquençage ARN), épigénomiques (régions chromatiniennes ouvertes, séquençage ATAC) et de conformation chromosomique (Hi-C).
Nous utilisons également des écrans d’édition du génome CRISPR / Cas9 pour investiguer comment les gènes et les éléments de régulation non codants contrôlent les fonctions des cellules endothéliales. Les projets actuels se concentrent sur l’athérosclérose et l’hypertension.
Figure 5a. Lalonde et al., Genome Biology, 2019
Graphical representation of the transcriptomic, epigenomic, and 3D conformation data at the AIDA coronary artery disease (CAD)-associated locus. The CRISPR/Cas9 deletion is indicated in red and both qPCR assays are represented in green. We added gray vertical bars to highlight the TNFα-sensitive open chromatin peak (left) and the AIDA promoter (right). To improve visualization, we also increased the width of the arcs linking both elements (purple).
Génétique des maladies cardiovasculaires
Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès dans le monde occidental. Au Canada, les MCV touchent 1,3 million de personnes et coûtent près de 22 milliards de dollars (coûts directs et indirects) à l’économie canadienne.
Au-delà des facteurs de risque traditionnels (par exemple, lipides, hypertension, obésité), les antécédents familiaux (génétique) sont également prédictifs du risque de développer des maladies cardiovasculaires. Nous avons utilisé des ensembles de données génétiques complets (y compris le séquençage de génome entier) dans un grand nombre d’échantillons (> 700 000 participants) pour découvrir les facteurs de risque génétiques des maladies cardiovasculaires.
Ces découvertes guident nos expérimentations fonctionnelles, et nous permettent également d’optimiser les outils de prédiction du risque de MCV. Le laboratoire se concentre actuellement sur l’athérosclérose et la fibrillation auriculaire.
Figure 2. Wünnemann et al., Circulation: Genomic and Precision Medicine, 2019
Distributions of GPSCAD and metaGRSCAD in the Montreal Heart Institute (MHI) Biobank phase 2 cohort. Distributions of the normalized polygenic risk score from Khera et al11 (GPSCAD, left column) and Inouye et al12 (metaGRSCAD, right column) in the MHI Biobank phase 2 data for prevalent (A and B), incident (C and D), and recurrent (E and F) coronary artery disease (CAD) events.
Génétique des cellules sanguines
Le sang est principalement composé de plasma et de cellules sanguines et joue un rôle majeur dans diverses fonctions impliquées dans la santé humaine générale: il transporte l’oxygène, les nutriments et les hormones vers les tissus, élimine les déchets, remplit des fonctions immunologiques et contribue à la réparation des lésions tissulaires par la coagulation.
Trois principaux types de globules sanguins réalisent la plupart de ces activités: les globules rouges transportent l’oxygène, les globules blancs coordonnent certaines des réponses immunitaires et les plaquettes sont les briques qui forment des caillots sanguins pour éviter les saignements excessifs.
Tous ces types de cellules proviennent de la prolifération et de la différenciation des précurseurs courants (cellules souches hématopoïétiques). Un nombre, une taille ou une caractéristique aberrante des trois principaux types de cellules sanguines caractérise plusieurs maladies humaines. Nous avons créé le Consortium international de cellules sanguines pour étudier comment les facteurs génétiques contrôlent l’hématopoïèse.
Nous combinons nos analyses génétiques avec des approches génomiques (par exemple l’expression des locus de caractères quantitatifs (eQTL)) et d’édition du génome (par exemple CRISPR / Cas9) pour identifier les gènes qui régulent les phénotypes des cellules sanguines. En outre, nous sommes également intéressés à explorer si les phénotypes des cellules sanguines peuvent être utilisés comme biomarqueurs prédictifs des maladies hématologiques et cardiovasculaires.
Anémie falciforme
L’anémie falciforme (SCD), portant aussi le nom de la drépanocytose, est l’une des maladies monogéniques les plus courantes au monde. Elle est particulièrement répandue dans les pays où le paludisme est endémique, car le fait de porter une copie de la mutation SCD confère une protection contre l’infection palustre.
La SCD présente une évolution clinique extrêmement hétérogène, certains patients n’étant que légèrement affectés tandis que d’autres souffrent de complications dévastatrices (par exemple, accident vasculaire cérébral, insuffisance rénale). Pour comprendre cette hétérogénéité, nous nous sommes concentrés sur la régulation génétique des taux d’hémoglobine fœtale, un puissant modificateur de la gravité de la SCD.
Nous nous penchons maintenant sur d’autres phénotypes et mesures de gravité pour mieux comprendre la physiopathologie de la SCD. Nous sommes également intéressés par le développement de nouvelles thérapies pour la drépanocytose.
